一种具有催化作用的碳自由基的新发现和它在有机合成上的应用

分子氧氧化烷基苯合成羧酸是工业上一种重要的有机合成反应。Co催化剂在高压下130到160℃催化氧化甲苯生成相应的苯甲酸，其转化率为50%，苯甲酸的选择性大约为80%¹²⁾。然而采用NHPI和少量的Co(OAc)₂作催化剂在1大气压室温条件下就能催化分子氧氧化甲苯生成较高产率的苯甲酸（产率81%）和微量不纯的苯甲醛（Eq. 3）¹³⁾。在这些反应条件下，用Co（Ⅲ）替代Co（Ⅱ）后却不能引发该反应，实验证明Co（Ⅱ）盐和氧气反应生成的Co（Ⅲ）氧络合物才能引发此反应（合成方案 5）；而用Co（Ⅲ）却不能产生引发反应所必须的Co（Ⅲ）氧络合物，因此在室温下本反应并不发生。当温度升高后Co（Ⅲ）被底物还原成Co（Ⅱ）继而生成的Co（Ⅱ）与氧分子反应形成Co（Ⅲ）氧络合物来引发该反应。因此，使用Co（Ⅲ）时可以观察到反应诱导期。事实证明在常温常压下用分子氧催化氧化烃类如甲苯等对于氧化化学来说有着重要的意义。

对苯二甲酸是合成PET树脂的原料因而其生产量很大，并且在不久的将来其需求量还会增加。如今，用Co/Mn/Br作催化剂在高温高压下经对二甲苯的自氧化来合成对苯二甲酸，此合成方法是由英国阿莫科石油公司开发研制的，其缺点是往气相体系排放溴，腐蚀反应设备，因此人们急切希望研制一种无卤素催化体系的催化剂。

我们采用NHPI催化剂开发了一种无卤素催化氧化反应，该反应用分子氧来氧化对二甲苯生成对苯二甲酸（合成方案 6）。再者，往NHPI上增加一个乙酰基生成N-乙酰基邻苯二甲酰亚胺（NAPI）具有与NHPI相似的高催化活性。实验发现如果我们采用NAPI作催化剂来催化生成相同量的对苯二甲酸所需的催化剂量是NHPI催化剂量的二分之一14)。此外，我们最近还发现三羟基亚氨基氰尿酸（THICA）具有很高的催化活性。NHPI催化氧化对二甲苯经一步反应合成产率为80%的对苯二甲酸需要NHPI催化剂20mol%，而采用THICA催化剂3mol%催化氧化就能得到同样的效果。

氧化烷基杂环化合物所合成的羧酸被广泛用作制药药物合成中间体，例如氧化甲基吡啶合成的烟酸是合成维生素的重要原料。目前，硝酸在高温高压下氧化5-乙基-2-甲基吡啶生成烟酸，可是，关键问题是同时还产生了大量的氮氧化物。与此同时还有报道用Co/Mn/Br催化剂催化甲基吡啶自氧化法合成烟酸，不过其反应条件比较苛刻且选择性非常低¹⁵⁾。

在催化量的NHPI和衡量的Co(OAc)₂和Mn(OAc)₂存在条件下醋酸环境里，我们用常压的氧气进行β-甲基吡啶氧化实验，结果获得较高产率的烟酸，而且产率可以达到77%（Eq. 4）^16a)。NHPI/Co/Mn催化剂催化反应是一个不产生氮氧化物的无污染反应过程，可能在工业合成上非常有用。另外，3-甲基喹啉的氧化产物3-喹啉羧酸在自然界广泛存在，已有很多关于其药理活性的相关报道。但是，在过去很多重金属盐如KMnO₄、CrO₃常被用作氧化剂，发现往NHPI/Co/Mn催化剂体系中加入少量的NO₂催化氧化分子氧跟3-甲基喹啉反应生成较高产率的喹啉羧酸（产率75%）（Eq. 5）^16b)。还发现即便不存在过渡金属盐仍然可以采用NHPI/NO₂催化分子氧氧化喹啉。尚未发现采用分子氧氧化喹啉的例子，本反应是迄今为止唯一一个成功的用分子氧氧化喹啉的氧化反应。

工业合成苯酚采用两步法合成，合成步骤如下：在压缩空气（5到7个大气压）下90到120℃异丙苯在弱碱性体系里自氧化成异丙苯过氧化氢（产率20～30%），然后把未反应的异丙苯从反应溶液中分离、浓缩，再用稀硫酸处理浓缩产物生成苯酚和丙酮。尽管此方法早在20世纪40年代就已经确立应用了，但其至今仍是工业合成苯酚的主要方法。但是，该反应第一步的效率比较低。如果能提高异丙苯转化成异丙苯过氧化氢的产率，该反应还会有更大的用处。发现在没有重金属盐的乙腈体系里向反应溶液中加入少量的氯化铟，在NHPI催化剂跟自由基引发剂AIBN共同作用下可以获得产率为77%的苯酚（Eq. 6）¹⁷⁾。

5. 分子氧氧化烯烃和炔烃

5.1 过氧化氢的合成及烯烃的环氧化反应

烯烃的环氧化反应尤其是采用分子氧作氧化剂氧化丙烯已具有一定的工业规模。最常用的方法是Halcon法（间接氧化法），该合成方法有两个步骤：第一步是乙苯自氧化生成乙苯过氧化物，第二步在Mo催化剂催化下乙苯过氧化物作为环氧化反应的氧化剂完成烯烃的环氧化反应。

在此之前，我们发现NHPI催化剂催化分子氧氧化仲醇生成过氧化氢和酮¹⁹⁾，反应中生成的过氧化氢用于烯烃的环氧化反应。在催化量的NHPI和六氟丙酮存在下1-苯乙醇和顺-2-辛烯在常压下氧化气氛反应，再由生成的过氧化氢加成到六氟丙酮上而生成相应的氢过氧化物，随后氢过氧化物做真正的氧化剂反应生成产率为87%的顺-环氧化物（Eq. 7）²⁰⁾。经自由基中间体生成的醛进展作用于分子氧氧化顺-烯烃发生环氧化反应生成相应的顺或反-环氧化物混合物²¹⁾。因而，分子氧氧化顺-烯烃的立体选择性环氧化反应在现实中比较困难。

环氧化反应包含两个过程：（i）NHPI催化醇和氧气反应经过中间物α-羟基氢过氧化物（A）生成过氧化氢，这步反应是自由基反应；（ii）由过氧化氢与六氟丙酮反应生成的α-羟基氢过氧化物（B）来氧化烯烃进行环氧化反应（合成方案 7）。NHPI催化剂催化氧化仲醇也可以被用来作为一个极好的合成方法用于合成过氧化氢²²⁾。

5.2 向炔烃的炔丙基位引入氧

炔烃中炔丙基位上C-H键的离解能大约是85 kcal mol^-1，大致等于烯烃中烯丙基位上C-H键离解能量（~87 kcal mol^-1 ）²³⁾。因此，可以预期的是如果采用NHPI催化剂催化O₂来氧化炔烃，炔丙基位可以被选择性氧化，生成相应的α-炔基酮。正如我们所知的在含有NHPI（10mol%）催化剂和微量的Co络合物乙腈体系中，4-辛炔跟O₂分子在室温下就能反应生成4-辛炔-3酮，并且产率可达75%（Eq.8）²⁴⁾。炔酮通常是由一种金属乙炔化物跟酰化试剂发生偶联反应合成制得。将氧引入到炔丙基位置的文献报道非常少，有一个例子是在SeO₂催化下叔丁基过氧醇的氧化反应²⁵⁾。本论文所报道的反应首次成功的把氧气分子中的氧引入反应。

6. 氧气分子氧化K/A油

K/A油是由环己酮和环己醇组成的混合物，是石油工业化学中一种重要的中间体还是用于生产己二酸的原料。拜尔—维立格氧化反应可以把环酮类化合物转化成内酯类化合物。至今，未有关于采用氧气分子作氧化剂的催化拜尔—维立格氧化反应的文献报道，ε-己内酯是由环己酮与过氧乙酸经拜尔—维立格氧化合成而来。假如ε-己内酯的合成不是采用过氧乙酸实现的，而是利用氧气分子作氧化剂K/A油经催化拜尔—维立格氧化反应合成的，那么，此反应由于其可以避免使用有害的过氧乙酸而变得尤为重要。

我们已经提出NHPI作为二级醇有氧氧化的一种高效催化剂。NHPI催化氧化二级醇通过形成羟基过氧化物中间体而产生酮和过氧化氢¹⁹⁾。至此，我们利用存在于K/A油中氧气分子氧化二级醇生成过氧化氢，所生成的过氧化氢用作拜尔—维立格反应的氧化剂。该反应产生的ε-己内酯经有氧氧化反应首先将K/A油体系中的环己醇转化成过氧化氢和环己酮。然后由过氧化氢和InCl₃(合成方案 8)²⁶⁾催化环己酮发生拜尔—维立格氧化反应。三氯化铟是路易斯酸其在水中比较稳定，如果反应后恢复还可以重复使用。

在催化量NHPI存在下，在乙酸乙酯中K/A油先经选择性较好的有氧氧化反应，随后经过氨气处理生成过氧二环己基胺（Eq. 9）。众所周知，PDHA很容易转化成高收率的ε-己内酰胺。此反应是利用氧气分子合成ε-己内酰胺前驱体的一种新方法，由于它不产生反应副产物硫酸铵而显得更加有趣。

7. 使用NHPI催化剂将官能团加到烷烃分子上

7.1 CO引入到金刚烷上

在CO/O₂环境中采用NHPI作催化剂金刚烷经彻底的羧化且具有相对较高的选择性。在60℃，NHPI（10%）和CO/Air（15/1大气压）存在条件下金刚烷反应生成金刚羧酸和少量的具有56%选择性的氧化产物（转化率为75%）（Eq. 10）²⁷⁾。饱和烃经由CO的羰基化反应很难。因此，迄今为止，几乎没有关于烷烃催化自由基羰化反应的文献报道。可以在文献中发现一些采用过硫酸和光引发反应的报道²⁸⁾。

7.2 烷烃的催化硝化和磺化氧化

芳香族化合物的硝化和磺化氧化反应是已经确认的反应。但是，至今对于硝化和磺化氧化反应尚未有一个较好的通用型方法。在工业上烷烃的硝化是一个重要的反应，采用硝酸或NO₂作硝化剂在温度高达250~400℃方可反应。不过，在这么高的温度下，C-C键的断裂也容易发生，因此，致使硝化反应的选择性相当差。例如，环己烷在240℃与NO₂发生硝化反应生成硝基环己烷，其产率仅有16%²⁹⁾。在催化量的NHPI和O₂存在条件下，我们将环己烷跟NO₂反应，发现在70℃时就能平稳地反应而且硝基环己烷的产率可以达到70%（(合成方案 9）。再者，在反应后经过简单的过滤该催化剂可一定量的收集³⁰⁾。我们还成功的实现了用硝酸代替NO₂作硝化剂进行这类硝化反应³¹⁾。

只有少数报道关于烷烃磺化氧化反应的研究。其中一个例子是在SO₂/O₂存在下烷烃经光引发而反应。但是，该反应的效率很低以至于没有后续的研究报道。我们发现金刚烷跟极少量的VO(acac)₂，在SO₂/O₂环境中用NHPI催化剂催化反应生成产率较高的金刚烷磺酸（合成方案 10）。此外，我们还发现该反应仅由VO(acac)₂催化。更进一步说，低碳数烷烃如丙烷在室温下就能用此方法有效的被磺化氧化³²⁾。

7.3 烷烃的肟化反应

环己酮肟是生产尼龙-6的主要原料之一，其制备方法是先将环己烷氧化成环己酮，然后再与羟胺盐反应。然而，该方法因其反应过程中产生大量的副产物硫酸铵而有很多缺陷。我们发现在氩气作保护气条件下，环己烷与亚硝酸叔丁酯、醋酸在80℃经一步反应生成环己酮肟（合成方案 11）。该反应是合成肟的新方法优点是不产生副产物硫酸铵。此外，一步反应合成环己酮肟已是可能的，并有望成为一种具有突破性的合成方法。再者由于叔丁醇跟NO₂很容易反应合成亚硝酸叔丁酯，以及叔丁醇在反应后能够再生并被多次重复使用，此反应具有很高的原子效率。

7.4 NHPI催化剂催化烷烃生成烷基阳离子

NO是双原子分子常以自由基的形式存在。如果能从NHPI上脱去氢原子生成PINO，那么也同样可以脱去氧分子，这样它可以作为一种新的NO合成反应而应用。我们尝试用NHPI作催化剂，金刚烷跟NO及含有少量醋酸的苄睛反应获得产率为65%的N-1-金刚烷苯甲酰胺（合成方案12）^33a)。此外，我们还发现1,3-二氢化异苯并呋喃跟乙腈中的NO反应生成邻苯二甲醛（合成方案13）^33b)。邻苯二甲醛还可以通过源于邻二甲苯的四溴邻二甲苯水解得到³⁴⁾。大家都知道至今还没有直接从1,3-二氢化异苯并呋喃合成邻苯二甲醛的例子。在此反应中，生成的碳正离子作为中间体与亲核试剂水反应生成半缩醛，半缩醛再经相似的反应过程被氧化成邻苯二甲醛。

我们发现用NHPI催化剂催化，与硝酸铈铵复盐（CAN）反应产生的烷基自由基再经单电子氧化可以生成烷基阳离子（(合成方案 14）。很明显此反应过程中的PINO是由NHPI和CAN反应而生成。在这些条件下，过去在苯甲基位置上发生里特反应比较困难，如今采用本合成方法里特反应变得尤为简单³⁵⁾。

7.5 NHPI作为极性逆转催化剂

在氩气气氛下，催化量的NHPI ，甲苯作溶剂，BPO引发醛跟烯烃反应生成高产率的相应酮。如（合成方案15）显示的该反应过程类似自由基反应，NHPI做极性逆转催化剂³⁶⁾。通过将酰基自由基加成到烯烃上生成一个加成自由基，而加成自由基具有亲核性以至于其取代NHPI上的H原子比取代醛上的容易，从而使链反应更加平稳的进行。

8. 基于生成催化碳自由基的C-C键形成反应

在有机合成中自由基偶合反应是形成C-C键的非常有用的方法。我们已发现有可能采用NHPI/O₂体系催化烷烃生成相应的烷基自由基。因此，我们利用烯烃来捕获产生的自由基，我们测试了NHPI/O₂催化烷烃与α,β-不饱和酯的反应。在空气气氛下，NHPI/Co(acac)₃作催化剂催化金刚烷跟丙烯酸甲酯反应。发现获得了高产率带有分子氧的三元耦合产物，随后金刚烷基自由基加成到丙烯酸甲酯的双键上（合成方案 16）³⁷⁾。本反应被认为是烷烃的烷氧基化反应且一种新的自由基偶合反应，反应中氧原子的引入与C-C键的形成同时进行。

NHPI/O₂催化1,3—二氧戊环与丙烯酸甲酯反应，该反应在室温下就能顺利的进行并生成相应的β-羟基缩醛（合成方案 17）。耦合产物上的缩醛经酸处理后很容易转变成相应的酮。此反应是与烯烃加成类似的酰基自由基加成反应，也对烯烃氧化烷基化反应至关重要³⁸⁾。

如上所示，NHPI/O₂还可以催化醇生成α-羟基碳自由基。因此，尝试用α,β-不饱和酯捕获所生成的α-羟基碳自由基并发现能够合成α-羟基-γ-内酯，在过去α-羟基-γ-内酯用其他合成方法很难得到。在催化量的NHPI和Co盐存在条件下，异丙醇与丙烯酸甲酯反应生成α-羟基-γ,γ-二甲基-γ-丁内酯（合成方案 18）。在本反应中，(i)经NHPI/Co(Ⅱ)催化在氧存在情况下，醇上的氢原子被取代生成α-羟基碳自由基（A），(ii)A加成到丙烯酸甲酯上生成B，(iii)然后把氧原子引入生成二醇C，(iv)C发生分子内环化作用生成内酯。

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