利拉萘酯 Liranaftate

编号系统

CAS号：88678-31-3

MDL号：暂无

EINECS号：暂无

RTECS号：暂无

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.性状：白色至淡黄色结晶性粉末。

2.熔点（ºC）：98.5～99.5

3.溶解性：在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇和乙醇中微溶，水中几乎不溶。

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、  摩尔折射率：95.66

2、  摩尔体积（cm³/mol）：264.8

3、  等张比容（90.2K）：724.9

4、  表面张力（dyne/cm）：56.1

5、  极化率（10-24cm3）：37.92

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:0

3.氢键受体数量:4

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积66.7

7.重原子数量:23

8.表面电荷:0

9.复杂度:407

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

主要有四种合成路线和方法:其一是将5,6,7,8-四氢-2-萘酚与N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯缩合;其二是6-甲氧基-2-甲氨基吡啶与5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯缩合;其三是将N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸钠与2-(2,4-二硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氢萘缩合;其四是将中间体N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸-2,4-二硝基苯酯与5,6,7,8-四氢-2-萘酚缩合.推荐方法二的合成方法和路线.

(1).6-甲氧基-2-甲氨基吡啶的制备

在1L的不锈钢高压釜中加入2,6-二氯吡啶270g(1.82mol)、30%甲胺水溶液567g(含甲胺170g)(5.48mol),密闭高压釜,开搅拌升温至135~140 ºC反应3    ~4h,反应过程中釜内压力约为0.8~1.3Mpa.反应毕,冷至60 ºC,加入48%的溶液92ml,加热至100 ºC保持2h.以便除去过量的甲胺(可回收甲胺98%).再将其冷至50 ºC以下,将混合物转移至2L分液漏斗,用苯(270ml*3)提取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩除苯,冷至50 ºC加入140ml无水甲醇,得6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液.

在1L高压釜加入6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液和新鲜制备的甲醇钠187g(3.46mol),密闭反应釜#搅拌升温至145~150ºC,保温反应4h(釜内压力大约为1MPa).反应毕,冷至50ºC,加水430ml,剩余物用氯仿(100ml×4)提取,合并氯仿层,减压蒸除氯仿,得油状物6-甲氧基-2-甲氨基吡啶213g,收率84%左右,无需进一步纯化,直接用于下步反应.

(2)5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯的制备

在反应瓶中加入硫光气(纯度95%)12.7g(0.105mol),四氯化碳75ml,搅拌,冰水浴冷却到5 ºC

以下,于1.5~2h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘酚[14.8g(0.100mol)]的NaOH(2mol/L,50ml)溶液,控制滴加过程温度5~6 ºC,滴毕,继续搅拌反应5~15h(用HPLC跟踪,5,6,7,8-四氢-2-萘酚消失,则反

应达终点).反应毕,将反应混合液用水洗,分相,有机相减压蒸除溶剂,得粗品21.5g,进行真空蒸馏,收集106~112 ºC/39.996Pa馏分,得精制品5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 18g油状物,收率79.5%(中真空蒸馏收率84%).

(3)利拉萘酯的合成

在反应瓶中加粗制6-甲氧基-2-甲氨基吡啶 19.6g(折合0.128mol)、异丙醇250ml、水100ml、无水K2CO3 29.4g,

于室温下1~1.5h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 41.9g(0.128mol)的异丙醇100ml的溶液.滴毕,继续在室温搅拌反应4~5h,当反应瓶产生多量结晶沉淀时反应终了(一般反应5~6h).加水500ml,充分搅拌则析出大量结晶,过滤,滤饼水洗至中性,抽干,干燥,得粗品50g,用无水乙醇200ml重结晶,过滤,滤饼用少量冰冷乙醇洗涤,抽干,干燥得利拉萘酯 31g,收率73.7%,mp97~99 ºC,纯度99.5~99.8%(HPLC法)。(注意：5,6,7,8-四氢-2-萘酚按文献[27,28]制备.)

用途

1.该品为角鲨烯环氧化酶抑制剂抗真菌药，结构与托萘酯相似，属硫代氨基甲酸类。通过抑制真菌细
胞的三十碳六烯环氧化反应，抑制细胞膜构成成分麦角固醇的合成而发挥其抗真菌的作用。用于浅表皮肤真菌感染，包括体癣、股癣、手足癣、花斑癣等，对毛发癣菌属(MIC<0.5mg/mL)，小孢子菌属和絮状表皮癣菌也特别有效。另外，它对一些致病酵母菌也有很好的活性。新型隐球菌对该药也较敏感。
2.本品为硫代氨基甲酸酯类抗真菌新药.它通过抑制真菌细胞的麦甾醇生物合成,促使三十碳六烯蓄积而达到抗真菌作用.其抗真菌谱广,对包括须发癣在内的皮肤真菌有极强的抗真菌活性,其抗真菌活性为托萘酯的8倍,对红色毛癣菌作用尤为明显,而且毒性小#耐药性小.临床用于毛癣菌感染的治疗,尤以对红色毛癣菌感染治疗效果极佳,也可用于各种真菌感染性疾患的治疗.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

[1] Merck Index. 13th :5537 [2]罗明生主编。现代临床药物大典。成都：四川科学技术出版社，2001：134~135. [3] 日本公开特许84-39841. [4] 日本公开特许87-48667. [5] 日本公开特许87-61967 [6] 日本公开特许92-77470 [7] 日本公开特许86-207333 [8] EP，0194562.1986 [9] 日本公开特许90-15065 [10] 日本公开特许 89-132564 [11] 日本公开特许 88-22072 [12] 日本公开特许90-04775 [13] 日本公开特许90-15063 [14] 日本公开特许90-15064 [15] 日本公开特许90-11569 [16] 日本公开特许92-18073 [17] 日本公开特许93-32629. [18]US,4554012.1985 [19] 粟野裕等，医药品研究，1992，23：558~572（日文） [20] 日本公开特许91-220173 [21] 日本公开特许92-66566 [23] 日本公开特许92-128263 [24] 日本公开特许93-58990 [25] 日本公开特许89-75462 [26] 日本公开特许91-193759 [27] Stork G.J Am Chem Soc,1947,69:576-579. [28] 日本公开特许84-39841 [29]钟倩等。国外医药：合成药、生化药、制剂分册，2001，22：190. [1] Merck Index. 13th :5537 [2]罗明生主编。现代临床药物大典。成都：四川科学技术出版社，2001：134~135. [3] 日本公开特许84-39841. [4] 日本公开特许87-48667. [5] 日本公开特许87-61967 [6] 日本公开特许92-77470 [7] 日本公开特许86-207333 [8] EP，0194562.1986 [9] 日本公开特许90-15065 [10] 日本公开特许 89-132564 [11] 日本公开特许 88-22072 [12] 日本公开特许90-04775 [13] 日本公开特许90-15063 [14] 日本公开特许90-15064 [15] 日本公开特许90-11569 [16] 日本公开特许92-18073 [17] 日本公开特许93-32629. [18]US,4554012.1985 [19] 粟野裕等，医药品研究，1992，23：558~572（日文） [20] 日本公开特许91-220173 [21] 日本公开特许92-66566 [23] 日本公开特许92-128263 [24] 日本公开特许93-58990 [25] 日本公开特许89-75462 [26] 日本公开特许91-193759 [27] Stork G.J Am Chem Soc,1947,69:576-579. [28] 日本公开特许84-39841 [29]钟倩等。国外医药：合成药、生化药、制剂分册，2001，22：190.

备注

暂无

表征图谱