吉非替尼 Gefitinib

编号系统

CAS号：184475-35-2

MDL号：暂无

EINECS号：暂无

RTECS号：暂无

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

一、物性数据

1.        性状：结晶

2.       密度（g/mL,25/4℃）：不确定

3.       相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：不确定

4.       熔点（ºC）：119-120

5.       沸点（ºC,0.67kpa或5 mmHg）：不确定

6.       折射率：不确定

7.       闪点（ºC）：不确定

8.       比旋光度（ºC）：不确定

9.       自燃点或引燃温度（ºC）不确定

10.    蒸气压（kPa,25ºC）：不确定

11.    饱和蒸气压（kPa,60ºC）：不确定

12.    燃烧热（KJ/mol）：不确定

13.    临界温度（ºC）：50.3

14.    临界压力（KPa）：不确定

15.    油水（辛醇/水）分配系数的对数值：不确定

16.    爆炸上限（%,V/V）：不确定

17.    爆炸下限（%,V/V）：不确定

18.    溶解性：不确定。

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

暂无

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4.1

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:8

4.可旋转化学键数量:8

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积68.7

7.重原子数量:31

8.表面电荷:0

9.复杂度:545

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

1. 4-(3'-氯-4'-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉、3-吗啉基丙基氯、碳酸钾溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应。再加入3-吗啉基丙基氯，搅拌、过滤，滤液浓缩，得到的物质经柱层析，用4∶1的乙酸乙醇甲醇洗脱，得到的固体再用甲苯重结晶，得格非替尼。
2. 6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备

在单口圆底反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)、盐酸甲脒48g(0.60mol)(经粉碎至40目),充分混合均匀,室温下于旋转蒸发器缓缓抽至真空后将抽气口夹死,50r/min的速度下油浴加热至210ºC,反应混合物完全熔融后,将转速提至150r/min,反应45min.冷却至80ºC,加0.33mol/LNaOH溶液15ml,冷至室温,抽滤,滤饼用水洗,70ºC真空干燥,得6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮28g,为烟灰色固体,收率89.5%,mp>250ºC(文献[3]报道mp295~298ºC,收率79%).

3. 6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备

在反应瓶中加入经无水MgSO4干燥24h的无水甲磺酸80ml(266.6g,2.77mol)和L-蛋氨酸40g(0.268mol),于40ºC搅拌下分批加入6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g(≈0.128mol).加毕,同温度下搅拌反应8h.冷至室温,搅拌下缓缓倾入750ml水中,抽滤,滤饼水洗至中性,得灰白色固体.加水300ml,加热至回流,趁热过滤,抽干,干燥,得6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮9g,收率36.4%,mp200ºC(文献[3]报道收率36.6%)

4. 6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
在反应瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g(0.073mmol)、乙酸酐110ml(118.8g,1.164mol)和三氟化硼乙醚络合物3ml(3.38g,0.024mol),于40ºC搅拌反应4h.将反应液倾入200ml冰水中,抽滤,滤饼用水洗净,干燥,得白色粉末状物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮16.5g,收率95.6%,mp>200ºC.

5. 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g(0.064mol)和DMF100ml,搅拌,加二氯亚砜10ml(0.14mol),搅拌升温至70ºC,搅拌反应6h.减压浓缩得到黏稠浆状物,室温搅拌下向其中缓缓加入冰水50ml,抽滤,得疏松颗粒状淡咖啡色固体.将固体于60ºC真空干燥后粉碎,加甲苯200ml,回流1h.冷却,过滤,干燥得土黄色固体6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐16g,收率88%,mp>200ºC.

6. 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐18.5g(0.064mol)、3-氯-4-氟苯胺9.5g(0.065mol)和异丙醇420mol,于90ºC回流搅拌反应5~6h.搅拌自然冷却至室温,抽滤,滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤,60ºC真空干燥,得淡米黄色粉末状固体6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐14.5g,收率52.1%,mp>200ºC,(文献[3]报道收率56%)

7. 4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐10g(0.23mol)、5mol/LNaOH水溶液20ml和甲醇200ml,于40ºC,搅拌反应6h.冷至室温,用0.1mpl/L盐酸调pH5~6,抽滤,滤饼用甲醇洗,抽干,干燥,得白色鳞片状固体4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉7g,收率95.2%.

8.1-(3-氯丙基)吗啉的制备
在反应瓶中加入吗啉72g(0.46mol)、1-氯-3-溴丙烷60g(0.69mol)、苯400ml和无水K2CO3 70g(0.51mol),室温搅拌1h.缓慢升温至沸(微沸),在该温度搅拌反应1.5h.继续升至回流,回流反应3h.冷却,抽滤,滤饼用无水乙醚洗涤.合并滤液和洗液(黄色),用3mol/L盐酸(150ml×3)提取,弃去有机相,水相用10mol/LNaOH溶液调至pH10.分出黄色油层,层用乙醚提取3次,合并提取液,无水K2CO3干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,得黄色粗品油状物50.0g,减压蒸馏,收集57~60ºC/400Pa馏分,得无色液体42.9g,收率57.3%.

9. N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]-4-喹唑啉基胺(吉非替尼)的合成

在反应瓶中加入1-(3-氯丙基)吗啉10g(31.3mmol)和DMF适量,搅拌溶解,于<5ºC加入等物质的量的NaOH,搅拌反应0.5h.得到稀粥状液体.向其中滴加5.2g(31.3mmol)1-(3-氯丙基)吗啉溶于300ml氯仿的溶液,约4h滴完.室温下搅拌反应4h.减压蒸除溶剂.剩余物用300ml热的甲苯溶解,活性炭脱色,热过滤,缓慢冷却滤液,析晶,过滤,得浅黄绿色固体7.5g(再次脱色重结晶可得浅黄色固体),收率58.1%,mp117~119ºC.,(文献[3]报道mp119~120ºC,收率50%)

用途

1.表质生长因子受体，酪氨酸激酶抑制剂。用于治疗非干细胞性肺癌。但副作用较大.

2.本品是EGFR-PTK(上皮生长因子受体---蛋白质酪氨酸激酶)选择性抑制剂,可竞争EGFR-TK催化区域上的Mg-ATP结合位点.对多种癌症有治疗价值,对Her-2/neu过度表达的晚期乳腺癌有效.它在体外能抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化能力和EGF刺激的细胞增殖.对不同程度EG-FR表达的肿瘤A59、SKLC-16、PC-3等有抑制作用.吉非替尼有良好的安全性和口服生物利用度,与细胞毒药物联用,可增强大多数细胞毒类化疗药物的作用#如对顺铂、紫杉醇、多柔比星等有明显的增效作用,其作用不依赖EGFR的表达水平.主要用于非小细胞肺癌的治疗和晚期乳腺癌的治疗.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

【1】 周伟澄主编.高等药物化学选论.北京:化学工业出版社,2006:244. 【2】 Astra Zenca.Drugs of the Future,2002,2:339-345. 【3】 US,5770599.1998. 【4】 Alexander J,et al.J Med,1996,39:267-276. 【5】 金波等.中国药科大学学报,2005,36:92-94.

备注

暂无

表征图谱