盐酸尼莫司汀 Nimustine Hydrochloride

编号系统

CAS号：55661-38-6

MDL号：暂无

EINECS号：暂无

RTECS号：YR8450000

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.性状：白至亮黄色结晶性粉末, 无臭。

2.溶解性：在湿空气几乎不溶于氯仿、乙醚、乙酸乙酯、苯、正己烷。

毒理学数据

LD50(mg/kg):小鼠,静脉注射62;大鼠,静脉注射46

生态学数据

暂无

分子结构数据

暂无

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:3

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:6

6.拓扑分子极性表面积114

7.重原子数量:19

8.表面电荷:0

9.复杂度:292

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:2

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

1.       1,3-双(2-氯乙基)脲的制备

在反应瓶中加入尿素90g(1.5mol)、2-氨基乙醇92g(1.5mol) 和DMF750ml, 搅拌加热至回流, 搅拌回流反应8~9h. 减压浓缩回收DMF, 剩余物再加入2-氨基乙醇66g(1.1mol), 搅拌回流2h. 冷至0 ºC, 搅拌下滴加氯化亚砜195ml(319.4g,2.68mol)滴毕, 放置过夜. 将反应混合物再加热至100~120 ºC, 搅拌反应2~3h, 析出固体, 将结块物料小心捣碎, 过滤, 水洗滤饼, 抽干, 粗品用甲醇重结晶, 得白色固体1,3-双(2-氯乙基)脲86g, 三步收率共32%左右,mp120~3 ºC.

2.       1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲的制备

在反应瓶中加入1,3-双(2-氯乙基)脲86g(0.465mol) 和88%甲酸620ml,搅拌混合并在冰水浴冷却下,滴加亚硝酸钠[74g(1.07mol)]的水(680ml)溶液,于4~4.5h内滴加完.滴毕,继续搅拌反应4~5h,用TLC跟踪,确认1,3-双(2-氯乙基)脲消失,反应到终点,停止反应,置于冰箱过夜.过滤,滤饼用冰水洗涤多次,抽干,真空干燥, 得淡黄色固体1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲77g,收率78%左右,mp30~31 ºC.下步用1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲可不干燥,直接用潮品投料.

3.       1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-甲基-3-(2-氯乙基)脲的制备

在反应瓶中加入乙酰嘧啶(外购品)49.3g(纯度为91.2%,计纯品45g)(.25mol)和13%NaOH水溶液210ml,加热搅拌至回流温度,搅拌回3.5~4h.TLC跟踪乙酰嘧啶消失,则乙酰嘧啶已转化为2-甲基-5-氨基甲基嘧啶. 冷却至室温,用浓盐酸调至pH10左右,加入上步产物1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲潮湿品(测水分后折算干品50g)(0.234mol),搅拌加热至50~55 ºC,在该温度下搅拌反应4~5h.TLC跟踪,确认1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲消失反应达终点, 冷却至室温, 用13%左右NaOH水溶液调至Ph7~8,静置于冰箱过夜.过滤,饼用水洗数次,抽干,干燥,得淡黄色固体1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-甲基-3-(2-氯乙基)脲30~32g,收率54%左右,mp165~167 ºC.纯度>95%(HPLC归一法).

4.       尼莫司汀的制备

在反应瓶中加入1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-甲基-3-(2-氯乙基)脲29g(0.12mol)、15%盐酸280ml,搅拌混合溶解,于冰水浴冷却下加入NaNO210g(0.15mol),分批小量加入,加时控制好内温≤0 ºC,加毕,继续在同温度下搅拌反应3~4h,TLC跟踪, 1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-甲基-3-(2-氯乙基)脲斑点消失反应达终点,终止反应,如果有大量固体产生,加适量水至其溶解,如仍有极少量不溶物时不再加水,加活性炭2~3g,搅拌30mon. 过滤,滤饼用水洗,滤液用20%~25%的NaCO3水溶液中和至pH到8,析出淡黄色固体,过滤,滤饼用水洗涤数次,抽干,干燥,得淡黄色固体尼莫司汀22g左右,收率约68.5%~70.0%,mp124~125 ºC(分解).

5.       盐酸尼莫司汀的合成

在反应瓶中加入尼莫司汀24.8g(0.08mol)、无水乙醇225ml,搅拌悬浮,加入HCl无水乙醇溶液,加量以使悬浮液至澄清透明为准.加毕继续搅拌反应至析出淡黄色固体为止,反应毕,静置于冰箱2~3h.析出大量固体,过滤,得粗品盐酸尼莫司汀18.5g,收率为75%.

取粗品盐酸尼莫司汀15g,加丙酮225ml,搅拌加热回流,加少量稀盐酸至pH呈酸性,溶液变澄清,加入针用活性炭10~15g,轻微加热回流15~20min.趁热抽滤,滤液经微孔滤膜过滤,抽干,除菌,密封,冰箱静置6h. 析出晶体, 抽滤, 真空(70~ 80^。以下)速干燥,得无菌粉10.5g,收率70%(精制收率),mp170~171 ºC (分解).

用途

本品为水溶性亚硝脲类抗肿瘤药物#具有烷化作用,能使细胞内DNA烷基化,引起DNA降解分裂及DNA合成障碍,使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡.因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制,表现为治疗作用.本品与同类烷化剂相比,毒性小,水溶性好,可供静脉给药,给药后能透过血脑屏障,脑内移行良好,适用于颅内肿瘤治疗.临床用于缓解脑肿瘤、消化道肿瘤(胃癌、肝癌、结、直肠癌)、肺癌、恶性淋巴瘤及慢性白血病的主观或客观症状.

安全信息

危险运输编码：UN 2811

危险品标志：有毒

安全标识：S45 S36/S37/S39

危险标识：R25

文献

【1】 Merck Index.13th:6581. 【2】 Saijo N,et al,Cancer Chemother Phamacol,1980,4:165. 【3】 中尾英雄等.药学雒誌,1974,94:1032-1037.(日文). 【4】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社, 【5】 陈芬儿主编.有机药物合成法:第一卷.北京:中国医药科技出版社,1999:866-869. 【6】 DE,2257360.1973. 【7】 US,4003901.1977. 【8】 药学雒誌,1974,94:1932. (日文). 【9】 鹤岛正明等, 药学雒誌,1973,93:1274-1284(日文). 【10】 Johnston T P,et al,J Med Chem,1996,9:892-911. 【11】 Johnston T P,et al,J Med Chem,1963,6:669-681. 【12】 Jkuya Shibata et al.Bull Chem Soc Jpn,1989,62:853-859. 【13】 George W,et al,J Am Chem Soc,1957,79:6180-6183. 【14】 Yoshio Iwakura,et al,J Org Chem,1960,25:1118-1123. 【15】 张荣久等.中国药物化学杂志,1996,6:207-208. 【16】 Gesellschaft Deutscher Chemiker,Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie,Berlin,EV,25/12,V134-V136(1993). 【17】 章思规主编.精细有机化学品技术手册:下卷.北京:科学出版社,1993:1429. 【18】 王世玉,王普善编著.合成药物与中间体手册.北京:化学工业出版社,2004:553-554.

备注

暂无

表征图谱