5'-脱氧-5-氟尿苷 5'-deoxy-5-fluorouridine

编号系统

CAS号：3094-09-5

MDL号：MFCD00866530

EINECS号：221-440-1

RTECS号：YU7526000

BRN号：暂无

PubChem号：24278444

物性数据

1.       性状：针状结晶

2.       密度（g/mL,25/4℃）：无可用

3.       相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：无可用

4.       熔点（ºC）：162-164

5.       沸点（ºC,常压）：无可用

6.       沸点（ºC,5.2kPa）：无可用

7.       折射率：无可用

8.       闪点（ºC）：无可用

9.       比旋光度（º）：无可用

10.    自燃点或引燃温度（ºC）：无可用

11.    蒸气压（kPa,25ºC）：无可用

12.    饱和蒸气压（kPa,60ºC）：无可用

13.    燃烧热（KJ/mol）：无可用

14.    临界温度（ºC）：无可用

15.    临界压力（KPa）：无可用

16.    油水（辛醇/水）分配系数的对数值：无可用

17.    爆炸上限（%,V/V）：无可用

18.    爆炸下限（%,V/V）：无可用

19.    溶解性：无可用

毒理学数据

1 。
试验方法：口服
摄入剂量： 3390毫克/千克
测试对象：啮齿动物-鼠
毒性类型：急性
毒性作用： 1.嗜睡（普通抑郁活动）
2. 对头发有影响

2。
试验方法：皮下
摄入剂量： “ 2毫克/千克
测试对象：啮齿动物-鼠
毒性类型：急性
毒性作用：对头发有影响
3 。
试验方法：口服
摄入剂量： 7 mg/kg/5W-I
测试对象：啮齿动物-鼠
毒性类型： MutipleDose
毒性作用： 1.胸腺重量的变化
2.对头发有影响
3.体重减轻或减少

LD50(14天)(mg/kg):小鼠,静注>1000,皮下注射>2000;大鼠,静注>1000,皮下注射>2000.

LD50(mg/kg):雄小鼠,经口>5000;雌小鼠,经口>5000;雄大鼠,经口3471;雌大鼠,经口3390.

生态学数据

该物质对环境可能有危害，对水体应给予特别注意。

分子结构数据

1、   摩尔折射率：51.91

2、   摩尔体积（cm³/mol）：150.6

3、   等张比容（90.2K）：435.5

4、   表面张力（dyne/cm）：69.8

5、   极化率（10^-24cm³）：20.58

计算化学数据

1、   疏水参数计算参考值（XlogP）：-1.7

2、   氢键供体数量：3

3、   氢键受体数量：6

4、   可旋转化学键数量：1

5、   拓扑分子极性表面积（TPSA）：99.1

6、   重原子数量：17

7、   表面电荷：0

8、   复杂度：399

9、   同位素原子数量：0

10、   确定原子立构中心数量：4

11、   不确定原子立构中心数量：0

12、   确定化学键立构中心数量：0

13、   不确定化学键立构中心数量：0

14、   共价键单元数量：1

性质与稳定性

遵照规定使用和储存则不会分解。

贮存方法

密闭于阴凉干燥环境中

合成方法

1.       2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶的制备

在反应瓶中加入5-氟尿嘧啶2g(15.38mmol)、六甲基二硅胺6g(37.04mmol)、硫酸铵0.02g(0.15mmol),搅拌加热至回流,回流反应7h.于60~80 ºC减压蒸除未反应的六甲基二硅胺,得淡黄色油状物2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶,冷至室温后用甲醇稀释至10ml备用.

2.       2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷的制备

在上步盛有5-氟尿嘧啶的反应瓶中加入四乙酰核糖4g(12.58mmol)和二氟甲烷25ml,搅拌15min,(室温下).再向反应瓶中搅拌滴加三氯化铝[2.2g(16.4mmol)]的二氯甲烷(1.8ml)溶液,滴加速度以控制反应温度不超30 ºC为准,滴加时间约45min,滴加毕,继续搅拌反应75~120min.

在搅拌下慢慢向反应瓶中加水1ml,搅拌20min,边搅拌边加入固体NaHCO3 8g,以反应液不溢出为宜,调至pH6.5±1,停止搅拌.抽滤,滤饼用二氯甲烷(5ml×4)洗涤,合并滤液和洗液,于50~70 ºC减压蒸除二氯甲烷,剩余物为糖浆状物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷无需进一步纯化, 直接用于下步反应.

3.       5-氟尿嘧啶核苷的制备

在反应瓶中加入化合物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷和甲醇30ml,加热搅拌溶解#搅拌下加入NaOH[0.8g(19mmol)]的甲醇(10ml)溶液,搅拌均匀后,静置2h,用TLC跟踪[乙酸乙酯/甲醇/水(70:40:5)为展开剂] 检测为单一斑点(R1≈0.6)时,在搅拌下缓慢滴加浓硫酸0.53g(19mmol).滴毕,抽滤,滤饼用甲醇(5ml×4) 洗涤,合并滤液和洗液,置于反应瓶中加热至60~80 ºC,减压(80~96kPa)蒸馏回收甲醇,并浓缩至干,得白色固体5-氟尿嘧啶核苷,不需进一步纯化,直接用于下步反应.取所得粗品1g用无水乙醇10ml重结晶,得5-氟尿嘧啶核苷纯品0.65gmp171~172 ºC.可供分析使用.

4.       2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷的制备

在反应瓶中加入5-氟尿嘧啶核苷和丙酮40ml,搅拌下缓慢滴加浓硫酸0.3ml,加热至回流至瓶中固体溶解.再

加入无水硫酸铜3.0g,继续搅拌回流8h.TLC跟踪[展开剂:乙酸乙酯/甲醇/水(70:40:5)]检测5-氟尿嘧啶核苷斑点消失.分批加入NaCO3 2.4g调至中性,控制加入速度,以反应瓶内反应液不外溢为准.滤除无机盐,并用丙酮10ml洗涤.合并滤液和洗液,加热至70~80 ºC蒸出丙酮,剩余物用甲醇6ml和水6ml溶解(微热),趁热过滤,滤液冷冻结晶,得长针状晶体0.35g, 5-氟尿嘧啶到2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷收率80.3%,mp220~202 ºC.

5.       2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷的制备

在反应瓶中加入化合物2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷3.05g(10.1mmol)和DMF9.15ml,搅拌溶解,再加入亚磷酸三苯酯/碘甲烷6.1g(13.5mmol),于25~40ºC搅拌反应4h.TLC跟踪[展开剂:二氯甲烷/甲醇(9:1)]检测2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷斑点消失.再加入甲醇6.1ml,继续搅拌反应30min.将反应液转至分液漏斗,用二氯甲烷15ml和2%NaSO3水溶液10ml与其混合充分振摇10min,分取有机层,用水(20ml×3)洗涤,干燥,有机层

在60~70 ºC/80~90kPa条件下浓缩至原体积的1/3,冷却,放置过夜析晶.抽滤,得短针状晶体2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷.母液重复前述后处理操作两次,合并得2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷晶体3.4g, 收率81.7%,mp203~204 ºC.

6.       2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷的制备

在氢化反应瓶中加入2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷3.4g(8.25mmol)、乙酸钠3.4g(41.5mmol)、Raney Ni 1g和甲醇20ml,用N2置换瓶中空气,然后用H2置换瓶中N2,通H2反应5h,直至不再吸收氢气时,停止搅拌,结束反应.过滤,滤饼用甲醇(5ml×2)洗涤,合并滤液和洗液,于70~80 ºC下减压浓缩(80~96kPa)蒸除甲醇,固体剩余物加水10ml和二氯甲烷10ml,于50 ºC下保温搅拌1h.移至分液漏斗中充分剧烈振摇20min,水层用二氯甲烷(20ml×3)提取.合并二氯甲烷相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液于60~70ºC.下蒸除二氯甲烷,得无色透明糖浆状物2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷.无需进一步纯化,直接用于下步反应.

7.       去氧氟尿苷的合成

在反应瓶中加入上步产物2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷一批量和甲醇10ml,搅拌溶解,再加入H2SO40 3ml和甲醇30ml,搅拌回流反应1.5h.用TLC跟踪[展开剂:二氯甲烷/甲醇(9:1)]确定反应终点.反应毕#用石灰乳中和反应液,调至pH5~6,滤除无机盐.滤液加热至70~80 ºC,减压浓缩至干剩余物加二氯甲烷10ml, 回流1h.冷却,过滤,风干,得粗品1.83g,用无水乙醇33ml重结晶,得白色针状结晶去氧氟尿苷1.52g.母液浓缩后所得固体重结晶得去氧氟尿苷0.17g. 共得去氧氟尿苷1.69g,从2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷到去氧氟尿苷的收率83.18%,从5-氟尿嘧啶到去氧氟尿苷总收率为54.6%,mp190~192 ºC.

用途

1.      氟尿嘧啶类抗肿瘤药，为氟尿嘧啶的前体药物。在肿瘤组织内存在着的胸腺嘲嚏核苷磷酸化酶，对其进行作用而使其在肿瘤内转化为氟尿嘧啶，从而发挥抗肿瘤的作用。其抗肿瘤的专一性较强，毒性较低。临床用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌，缓解率可达30%以上。

2.       医药中间体。

3.      本品为抗肿瘤药,是氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物,在肿瘤组织内受嘧啶核苷磷酸化酶的作用,转化成游离氟尿嘧啶,从而抑制肿瘤细胞DNA、RNA的生物合成,显示其抗肿瘤作用.由于这种酶的活性在肿瘤组织中较正常组织高,故本品在肿瘤内转化为5-FU的速度快而对肿瘤有选择性作用.用于乳癌、胃癌、直肠癌的治疗,其毒性低.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：刺激

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

【1】 Merck Index.13th:3471. 【2】 罗明生主编.罗明生主编.成都:四川科学技术出版社,2001:947-948. 【3】 Hartmann H R,et al.Cancer Res,1982,42:2412. 【4】 Abele R,et al.J Clin Oncol,1983,1:750. 【5】 US,4071680.1978. 【6】 Hrebabecky H,et al.Nucleic Acids Res,1978,5:1029. 【7】 Cook A F,et al.J Med Chem,1979,22:1330. 【8】 Kiss J,et al.Helv Chim Acta,1982,65:1522. 【9】 US,4340729.1982. 【10】 WO,9852960.1998. 【11】 Scott J W,et al,J Carbohydrates Nucleosides,1981,8:171-187. 【12】 陈芬儿主编.有机药物合成法:第一卷.北京:中国医药科技出版社,1999:509-519. 【13】 周学良主编.精细化工产品手册:药物.化学工业出版社,2003:226-227. 【14】 董辉等.中国医药工业杂志,2002,33:108-109.

备注

暂无

表征图谱